CANCRO...COME “RESISTI” E PERCHÉ.

 

I termini cancro e tumore, non sno affatto sinonimi. Il cancro è descritto come una “malattia proliferativa, invasiva e metastatica causata da un accumulo di anomalie genetiche che producono casualmente una cellula maligna” mentre esiste una numerosa e diversificata serie di tumori le cui cellule, a seconda di alcune caratteristiche e tessuto di origine, crescono e si dividono a velocità maggiori del solito o non muoiono quando dovrebbero. Inoltre questa review, vedi link sottostante, oltre che altri studi, contesta l'assunzione comunemente diffusa che i tumori abbiano un’origine monoclonale la qual cosa dimostra che vi sia una certa varietà anche tra le cellule di un determinato tumore:

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1383574218300218

Tutto ciò complica non poco quella che ancora purtroppo ad oggi rappresenta una tra le principali cause di morte (ed al contempo la relativa terapia farmacologica) e che parimenti a quanto avviene per gli antibiotici, riconosce trai fattori prognostici negativi ciò che è meglio nota come Resistenza, espressa con l’acronimo di MDR ( Multi Drug Resistence o Resistena multifarmaco ). L'emergere della resistenza multifarmaco (MDR) è stato ed è un problema importante per un'efficace chemioterapia anti tumorale e per le più innovative terapie mirate.  https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fphar.2020.615824/full 

Nonostante il significativo sviluppo dei metodi di cura negli ultimi decenni, la chemioterapia rimane ancora un ausilio imprescindibile per il trattamento farmacologico oncologico. A seconda del meccanismo d'azione, gli agenti chemioterapici comunemente usati possono essere suddivisi in diverse classi, antimetaboliti, agenti alchilanti, alcaloidi della Vinca, texani, inibitori della topoisomerasi ed anche, bene o male,gli inibitori del proteosoma, ecc.

La resistenza multifarmaco (MDR) è responsabile di oltre il 90% dei decessi nei pazienti che ricevono chemioterapici tradizionali o nuovi farmaci mirati [ https://www.mdpi.com/1422-0067/21/9/3233 ] ed ora cerchiamo di capire il perché.

L’effetto di molti farmaci, dipende dalla capacità e dal modo ( a secondo che si tratti di farmaci lipofili o idrofili ) con cui questi riescono a superare le membrane plasmatiche per raggiungere il proprio target. La propensione di un farmaco ad uscire dalla cellula grazie a meccanismi di efflusso attivi o passivi che dir si voglia presenti a livello della membrana, piuttosto che non la sua capacità di entrare, limita la concentrazione con cui tale farmaco si accumula nella cellula.

Tra questi meccanismi troviamo i trasportatori, ossia proteine codificate (più semplicemente “costruite”) dai geni ABC (ATP-Binding Cassette) di cui circa sei sono coinvolte nel trasporto dei farmaci chemioterapici. Questi trasportatori ABC funzionano come pompe di efflusso (uscita) che in condizioni non patologiche svolgono un ruolo protettivo nel mantenimento della normale attività fisiologica cellulare, ma che in caso di sovraespressione rappresentano un importante fattore nel causare MDR nelle cellule tumorali. In altri termini, la MDR, tra i vari fattori, riconosce come principale la sovraespressione del gene ABCB1, altrimenti definito gene della resistenza multipla (MDR1) in grado di codificare per la P-glicoproteina.

Ma cosa causa questa proteina di efflusso? In sintesi e semplicemente tende a far uscire dalla cellula il farmaco assorbito dalla stessa durante la chemioterapia.

Se questo accade, diciamo per esempio, nel 15% della popolazione cellulare tumorale trattata con un determinato terapico, se da un lato l’85% delle restanti cellule andrà incontro a morte, il restante 15% appunto, sopravviverà continuando a proliferare velocemente e dando vita ad una nuova popolazione cellulare in grado di esprimere resistenza a quel farmaco.

Questo, tra l’altro, è il motivo per cui si tende ad utilizzare “doppiette” o “triplette” di farmaci con l’obiettivo e la speranza che dove non sia riuscito ad agire al 100% il farmaco 1, possano agire sulla popolazione cellulare sopravvissuta, il farmaco 2 e poi ancora il farmaco 3.