SVILUPPO DI UN FARMACO ORFANO: UN GIOCO DA RAGAZZI PER QUALCUNO. NO! UN GRAN BEL CASINO…

Che cosa si intende per “farmaco orfano”? Sono farmaci che rispondendo ad una necessità di salute pubblica vengono “utilizzati per la diagnosi, la prevenzione ed il trattamento delle malattie rare. In Europa una malattia è considerata rara quando colpisce non più di 5 persone ogni 10.000 abitanti e le prime norme relative ai farmaci orfani sono state introdotte negli Stati Uniti nel 1983, con l’emanazione dell’Orphan Drug Act”. Data la premessa iniziale è evidente come l’industria farmaceutica non sia in grado di realizzare introiti capaci di recuperare il capitale investito per il loro sviluppo. Esiste tuttavia la possibilità che una determinata molecola impiegata nella cura di una comune patologia, possa ricevere comunque una indicazione “orfana”.

Solo un esempio concreto può rendere l’esatta dimensione di un mondo che in troppi ignorano, o su cui si esprimono valutazioni del tutto ingiustificate portando a supporto svaghi onanistici certamente piacevoli (dipende dai punti di vista), ma alquanto “sterili”. Bene, la partnership Eiger / CordenPharma ha portato in dote il farmaco biologico Lonafarnib per la progeria, una malattia ultrarara che causa un inarrestabile invecchiamento precoce. Sono circa 400 i bambini in tutto il mondo che soffrano di progeria, nota anche come sindrome di Hutchinson-Gilford e che a causa di un prematuro invecchiamento genetico generalmente muoiono per complicanze cardiache ad un'età media di 14 anni e mezzo.

Nel novembre 2020, l'azienda californiana Eiger BioPharmaceuticals ottenne l'approvazione della Food and Drug Administration per l’utilizzo del Lonafarnib in pazienti affetti da progeria. Che sia chiaro, Il farmaco, venduto con il nome commerciale di Zokinvy, non è una cura ma, secondo i risultati degli studi clinici (https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/summaries-opinion/zokinvy), aumenta in media di 4,3 anni, e spesso più a lungo, la sopravvivenza.

Ma come si è giunti a tutto questo? La Eiger BioPharmaceuticals, non ha mai pensato di sviluppare questo farmaco da utilizzarsi per la progeria; piuttosto, nel 2010 ricevette in licenza questo composto dalla Merck, dove lo si stava sviluppando 

come trattamento per il cancro ed a quel punto si decise per un nuovo piano di sviluppo incentrato sulla cura della epatite D.

Un bel tourbillon vero? Durante lo sviluppo del Lonafarnib, Merck lo somministrò a più di 2.000 pazienti oncologici, riuscendo a dimostrare che la molecola era in grado di inibire la prenilazione (l’attaccamento di un lipide a una proteina) della proteina oncogenica Ras, la cui attivazione regola la crescita incontrollata di molti tumori e delle loro metastasi.

Questo fu il motivo per cui la Eiger BioPharmaceuticals, per un certo lasso di tempo, collaborò con Merck, con l’obiettivo di capire se il Lonafarnib fosse in grado anche di inibire la prenilazione ma con l’occhio rivolto al trattamento della epatite D.

Caso volle che in quello stesso periodo la Progeria Research Foundation fece presente di aver scoperto che la prenilazione su cui si stava lavorando, giocava probabilmente un ruolo importante anche in quella che era considerata una delle maggiori malattie rare conosciute, la progeria appunto.

E per la serie “prendiamo due piccioni con una fava” al CEO di Eiger, David Cory, balenò l’idea di immettere sul mercato il Lonafarnib per il trattamento della progeria, continuando tuttavia a svilupparlo anche per l’indicazione relativa alla terapia della epatite D. 

In breve questa malattia molto rara è causata da una mutazione del gene LMNA posto nel Cromosoma 1 e deputato alla produzione di una proteina chiamata Lamina A, una proteina che circonda il nucleo della cellula. Che cosa avviene in pratica? Vediamo di rendere “leggero” e comprensibile il tutto. A causa di un, chiamiamolo “errore di ortografia”, una base azotata C (Citosina) è sostituita da una T (altra base azotata nota come Timina) e ciò induce la produzione di una proteina Lamina A mutata definita con il nome di progerina, causa per l’appunto della  progeria (Base editing targets progeria mutation in mice). I ricercatori della Eiger BioPharmaceuticals dimostrarono che il Lonafarnib bloccava la prenilazione della lamina A riducendo così la produzione di progerina.

Dimostrazione tutt’altro che facile, visto l’esiguo numero di pazienti reclutabili per gli Studi Clinici, ma che si avvalse degli sforzi della Progeria Research Foundation che riuscì a far confluire bambini malati da tutto il mondo al Boston Children's Hospital, dove si svolsero i trial clinici su 62 pazienti da cui si rilevò un beneficio in termini di sopravvivenza nei bambini affetti dalla malattia.

La partnership con CordenPharma si realizza solo successivamente, nel 2015, con lo scopo di giungere, grazie a studi clinici di Fase II, alla registrazione e commercializzazione del farmaco per quella rarissima patologia. Una partnership di certo non scontata, visto che per un'azienda farmaceutica è molto costoso immettere una molecola sul mercato per un numero molto ristretto di pazienti. E non tutte le Aziende sono in grado di gestire il processo produttivo di un cosiddetto farmaco orfano, dal momento che, tanto per dirne una, parliamo di una produzione che si esprime in termini di chilogrammi, e non di “tonnellate” come avviene comunemente per i trattamenti farmacologici delle consuete patologie (Scale-up).

Produrre un farmaco orfano è senza dubbio una sfida, e chi farfuglia per sentito dire farebbe bene a tacere, per una volta. Una sfida impegnativa a partire dal batch record (il documento in cui sono contenuti tutti gli ingredienti e i componenti richiesti in ogni fase del processo di produzione, insieme a dimensioni, pesi, misurazioni oltre alle informazioni sulla  sicurezza, la corretta manipolazione dei materiali, la manutenzione, pulizia e sanificazione, per finire con le istruzioni relative al processo di produzione…mica cotica!!!).

Per non parlare del fatto che esiste un costo fisso associato al rispetto di tutti i requisiti normativi per ottenere l'approvazione dei farmaci che è, in qualche modo, indipendente dallo scale-up con cui si sta operando. A beneficio di chi non lo avesse afferrato prima, lo scale-up, per una impresa, non è proprio un dettaglio da niente, visto che è la procedura

che permette di passare dalla produzione nell’ordine di milligrammi o grammi a kilogrammi o tonnellate. 

Per cui, a meno di non essere dotati di un modo di ragionare che implichi una unica capacità di elaborazione di 1 bit (solo 0 e 1) e quindi una “cassetta degli attrezzi” molto limitata, non ci si dovrebbe stupire più di tanto se molte aziende biotecnologiche ricerchino partner capaci di garantire l’ottimizzazione di tutti i parametri coinvolti nel processo di sintesi del principio attivo “(temperatura, tipo di solvente, reagenti, tempi di reazione, formazione di sottoprodotti e loro eventuale allontanamento, ecc) in modo tale da avere una buona resa e, soprattutto, una buona riproducibilità del processo”.

Nota a margine: ovviamente, lo sviluppo del Lonafarnib per l'epatite D, garantirà una opportunità commerciale per la Eiger Bio-Pharmaceuticals sicuramente maggiore, considerato il fatto che questa malattia colpisce circa 12 milioni di persone nel mondo. Attualmente, i test clinici stanno coinvolgendo oltre 400 pazienti ed i prima dati sono attesi entro la fine di quest’anno. Ergo…ne riparleremo a tempo debito, ossia tra non molto.