PFIZER AVVIA LO STUDIO DI FASE II/III SUGLI ANTIVIRALI ORALI PER LA PREVENZIONE DEL COVID-19

Verso la metà del mese di marzo Pfizer annunciava l’avvio di uno studio di Fase 1 per un nuovo antivirale orale attivo contro il Sars-Cov-2 https://www.pfizer.com/news/press-release/press-release-detail/pfizer-initiates-phase-1-study-novel-oral-antiviral .

Mikael Dolsten, MD, PhD., Chief Scientific Officer e President, Worldwide Research, Development and Medical di Pfizer scriveva: “ Affrontare la pandemia di COVID-19 richiede sia la prevenzione tramite vaccino sia un trattamento mirato per coloro che contraggono il virus. Dato il modo in cui SARS-CoV-2 sta mutando e il continuo impatto globale di COVID-19, sembra probabile che sarà fondamentale poter avere accesso a diverse opzioni terapeutiche sia da subito che dopo la pandemia. “ Ed ancora aggiungeva: “Abbiamo pensato a PF-07321332 come ad una potenziale terapia orale che potrebbe essere prescritta al primo segno di infezione, senza richiedere che i pazienti siano ospedalizzati o in terapia intensiva “. Più arenata invece sembrava  essere e lo è tutt’ora, la situazione di un altro composto antivirale sempre di Pfizer, un profarmaco,  noto come PF-07304814 alias Lufotrelvir  che agisce come inibitore della proteasi 3CL somministrabile per via endovenosa in pazienti ospedalizzati. 

Secondo Pfizer, dunque, si trattava di uno studio di fase 1 in adulti sani per valutare la sicurezza e la tollerabilità di una nuova terapia antivirale orale sperimentale contro il SARS-CoV-2 siglato PF-07321332 ossia un inibitore della proteasi SARS-CoV2-3CL che aveva dimostrato una potente attività antivirale in vitro contro il SARS-CoV-2, nonché contro altri coronavirus.

Più nel dettaglio si trattava di uno studio randomizzato, in doppio cieco, in aperto, con sponsor, controllato con placebo, a dose singola e multipla in adulti sani con l’obiettivo di testare la sicurezza, la tollerabilità e la farmacocinetica di questo nuovo approccio terapeutico ed il cui avvio era stato supportato da studi preclinici che avevano dimostrato l'attività antivirale di questa potenziale terapia pensata specificamente per inibire la replicazione del virus SARS-CoV2.

Ma come agiscono gli inibitori della proteasi? Legandosi a un enzima virale (chiamato proteasi), impedendo in tal modo al virus di replicarsi nella cellula. Gli inibitori della proteasi, come è noto, sono già stati utilizzati proficuamente nel trattamento di altri patogeni virali come l'HIV e il virus dell'epatite C, sia da soli che in combinazione con altri antivirali.

Faccio notare che al tempo della comunicazione di Pfizer, la struttura di PF-07321332, non era ancora stata resa nota.

Ciò avvenne solamente in seguito, e precisamente martedì 6 Aprile 2021 durante la riunione dell'American Chemical Society. Per chi persevera nel diffondere l’idea che la ricerca e lo sviluppo farmaceutico rappresentino un’utopia che non conosce intoppi, in cui il fattore tempo conta poco o nulla ( “tanto…se vogliono bastano 5 minuti” ) ed in cui gli investimenti conducono sempre e solo all’unico scopo di lauti guadagni, mi preme sottolineare come in quella occasione Dafydd Owen, Director of medicinal chemistry presso Pfizer, presentando il nuovo composto, riportò i seguenti dati: “I primi 7 mg del composto sono stati sintetizzati alla fine di luglio del 2020. Incoraggiati dai primi dati biologici, ci siamo concentrati sull’aumento della sintesi. Alla fine di ottobre, avevamo prodotto 100 g del composto e due settimane dopo, i nostri chimici sono riusciti nell’intento di portare la sintesi ad oltre 1 kg. Questo progetto ha coinvolto l’impegno di 210 ricercatori. “ https://cen.acs.org/acs-news/acs-meeting-news/Pfizer-unveils-oral-SARS-CoV/99/i13 

Ebbene sì, avete letto bene: 210 scienziati per produrre poco di più di 1 Kg di composto. ( ancora scettici? ).

Facciamo un balzo a fine Settembre 2021, Pfizer annuncia l'inizio della fase II/III dello studio EPIC-PEP ( E valutazione di P rotease I nhibition per C OVID-19 a P Ost- E Xposure P rophylaxis)  per valutare la sperimentazione dell’antivirale orale PF-07321332, somministrato insieme ad una bassa dose di ritonavir, per la prevenzione dell’infezione da COVID-19. Questo studio di fase II/III rientra in un programma di ricerca clinica globale che arruolerà individui che hanno almeno 18 anni e vivono nella stessa famiglia di un soggetto con un'infezione sintomatica confermata di SARS-CoV-2.

Analizzando più dettagliatamente, lo studio di fase II/III EPIC-PEP è uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo che arruolerà fino a 2.660 partecipanti adulti sani di età pari o superiore a 18 anni. I partecipanti saranno assegnati in modo casuale (1:1:1) a ricevere PF-07321332 + ritonavir o placebo per via orale due volte al giorno per 5 o 10 giorni. L’end point primario dovrà valutare la sicurezza e l'efficacia per la prevenzione dell'infezione confermata da SARS-CoV-2 e dei suoi sintomi fino al giorno 14. Tutto ciò è stato possibile giacché i risultati dello studio clinico di fase 1 avevano dimostrato che PF-07321332 era sicuro e ben tollerato.

A commento, Mikael Dolsten, ha dichiarato: “ Integrando l'impatto che i vaccini hanno nel contribuire a bloccare la circolazione dell’infezione da SARS-CoV-2, riteniamo che questo nuovo approccio terapeutico potrebbe aiutare a fermare il virus in anticipo, prima che abbia la possibilità di replicarsi ampiamente, prevenendo potenzialmente la malattia sintomatica in coloro che sono stati esposti e inibendo l'insorgenza dell'infezione in altri. Data la continua comparsa ed evoluzione delle varianti di SARS-CoV-2 e il loro pesante impatto, continuiamo a lavorare diligentemente per sviluppare e studiare nuovi modi con cui il nostro antivirale orale sperimentale potrebbe potenzialmente ridurre l'impatto di COVID-19, non solo sulla vita dei pazienti, ma anche sulla vita delle loro famiglie e dei membri della famiglia.“ https://cen.acs.org/acs-news/acs-meeting-news/Pfizer-unveils-oral-SARS-CoV/99/i13

Concludo, facendo notare che oltre a questo studio, il programma EPIC, globalmente, raggruppa più studi clinici attualmente in corso, tra cui l’EPIC-HR ( E valutazione di P rotease I nhibition per C OVID-19 in H igh- R ISK pazienti), iniziato nel mese di luglio e progredita fino alla sperimentazione di fase II/III, atta a valutare l'efficacia e la sicurezza, in combinazione con ritonavir di PF-07321332, in soggetti arruolati con una diagnosi confermata di infezione da SARS-CoV-2  ad alto rischio di progressione verso una malattia grave (incluso il ricovero in ospedale o la morte). 

Il terzo studio, dal nome EPIC-SR ( E valutazione di P rotease I nhibition per COVID-19 in S tandard- R ISK pazienti), nel mese di Agosto, ha raggiunto la fase II/III con l’obiettivo di valutare l'efficacia e la sicurezza di PF-07321332 nei soggetti selezionati con una diagnosi confermata di infezione da SARS-CoV-2 a rischio standard (vale a dire,  che non hanno fattori di rischio per malattie gravi). https://www.pfizer.com/news/press-release/press-release-detail/pfizer-starts-global-phase-23-epic-pep-study-novel-covid-19

E questo è quanto…per ora, augurandomi il meglio per questo promettente approccio terapeutico.