mercoledì 3 agosto 2022

“MR. STEVE JOHNSON”: DALLA TEORIA ALLA PRATICA NELLA SCELTA DEI FARMACI ANTI OBESITA’ PER NON RISCHIARE DI GETTARE LA BILANCIA DALLA FINESTRA


Nel secondo post dedicato all’argomento (https://ilgeneegoista.blogspot.com/2022/07/mr-steve-johnson-e-decenni-di-pillole.html) ho sottolineato come “per un lungo periodo di tempo, investire in questo settore è stato considerato dalle aziende farmaceutiche un azzardo, tenendo conto anche del fatto che, per tutto quanto riassunto in breve prima, l’asticella normativa per l’approvazione dei farmaci dimagranti, è stata alzata di parecchio” - anche perché - “Oggi, oltre a dover dimostrare una significativa efficacia per l’indicazione proposta unita al mantenimento per un anno di una perdita di peso pari al 5-10% del peso iniziale, vengono anche richiesti dall’FDA gli studi a lungo termine incentrati su sicurezza e tollerabilità.”


Ma le cose cambiano e le occasioni, se non mancano, devono essere afferrate al volo, per cui alcune aziende che commercializzano e sviluppano questa tipologia di farmaci anti obesità hanno oggi ripreso ad avere fiducia di poter risolvere gran parte dei problemi che negli anni hanno segnato il settore. Gran parte di questa ritrovata fiducia deriva dal fatto che alcuni farmaci sviluppati per il trattamento dell’obesità, sono in realtà già da anni in commercio, sia pure con indicazioni relative ad altre patologie. Tanto è vero che sia Saxenda quanto Wegovy ad esempio (https://ilgeneegoista.blogspot.com/2022/07/mr-steve-johnson-ed-il-suo-rapporto-con.html), sono venduti per il trattamento del diabete rispettivamente dal 2010 e dal 2017. E questo si traduce nel fatto che sono già quindi disponibili molte informazioni circa la sicurezza di impiego e la tollerabilità di questi principi attivi. Tanto per fare un esempio, nelle persone affette da diabete che hanno utilizzato negli anni in modo prolungato la semaglutide, i problemi relativi alla sicurezza d’impiego si sono dimostrati molto limitati e ciò nonostante la Novo Nordisk - come ha affermato Jason Brett, Direttore Esecutivo e Medical Affairs responsabile dei programmi di sviluppo per la ricerca di farmaci nell’aerea diabete ed obesità - ha messo a punto una minuziosa raccolta di dati inerenti la sicurezza di Wegovy in relazione a possibili effetti cardiovascolari testando il farmaco sulle persone clinicamente classificate come obese e con un pregresso infarto. 

Ovviamente l’FDA è molto cauta e richiede ulteriori dati, per i farmaci utilizzati a scopo dimagrante o di controllo del peso, circa eventuali effetti collaterali che potrebbero ripercuotersi sull’apparato cardiovascolare.


Saxenda e Wegovy rientrano nella classe di farmaci chiamati agonisti del GLP-1, un ormone prodotto dall'intestino che regola la secrezione pancreatica di insulina e glucagone, i due principali ormoni che controllano la glicemia. Quasi tutti gli agonisti del GLP-1 approvati negli Stati Uniti per il diabete inducono anche una certa perdita di peso ma Wegovy ha dimostrato di saper fare di meglio. In uno studio di fase 3, le persone che hanno ricevuto Wegovy unitamente ad una consulenza per il miglioramento dello stile di vita hanno perso in media circa il 15% del loro peso iniziale, contro il 2,5% registrato nelle persone a cui era stato somministrato il placebo unitamente alla medesima consulenza nutrizionale (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8717485/).

Anzi, a leggere i dati dello studio, vien fuori che diversi arruolati nel braccio senza placebo, sono riusciti a perdere addirittura anche di più. Comunque, alla fine, circa il 35% delle 1.059 persone che hanno portato a termine il trial ha perso almeno il 20% del proprio peso, un target mai raggiunto prima da qualsiasi altro farmaco dimagrante. Sono esattamente questi i numeri che motivarono il nostro Mr Johnson a telefonare al proprio medico per farselo prescrivere. 

Ricordo che Wegovy si somministra una volta alla settimana a qualsiasi ora del giorno, indipendentemente dai pasti. Deve essere iniettato per via sottocutanea nell'addome, nella coscia o nella parte superiore del braccio e non deve essere somministrato per via endovenosa o intramuscolare.


Ma veniamo alla parte meno “piacevole” relativa a questa molecola: circa il 20% delle persone arruolate nel braccio con il trattamento farmacologico, non è riuscito a portare a termine lo studio. La metà circa di queste persone ha abbandonato a causa di effetti collaterali come nausea, vomito, diarrea e costipazione, mentre un gruppo più ristretto ha lamentato effetti più severi, come problemi cardiovascolari, problemi psichiatrici e disfunzioni a carico della cistifellea e del fegato.


Dal punto di vista pratico l’ormone incretinico GLP-1 è uno dei tanti “bersagli” ormonali in grado di regolare il senso di sazietà e l’appetito che i ricercatori hanno indagato al fine di ottenere una sostanziale perdita di peso ed infatti, nel corso degli anni hanno anche compiuto sforzi significativi per studiare altri ormoni bersaglio quali il PYY (peptide tirosina tirosina), la leptina e la grelina. A tutt’oggi concentrarsi sul GLP-1 si è dimostrata tuttavia la strategia più efficace, mentre solo un numero molto limitato di farmaci che coinvolgevano i su menzionati sistemi ormonali alternativi sono stati coinvolti in significativi trial clinici. Il fallimento relativo allo sviluppo di farmaci capaci di coinvolgere altri ormoni è la dimostrazione lampante di quanto siano complessi i segnali biochimici che controllano il nostro senso di fame e questo si traduce nel fatto che c’è ancora molto lavoro da fare. Siamo davvero agli inizi della comprensione dei meccanismi alla base dell'obesità e, sicuramente, della comprensione dell'obesità su base genetica. 


Tanto per dare un’idea della complessità del problema è opportuno spendere due parole su di un’altra molecola, ossia il farmaco dimagrante Imcivree (setmelanotide) prodotto dalla Rhythm Pharmaceuticals.

Si tratta di un peptide che agisce sul deficit del recettore della melanocortina-4 (MC4R). Il farmaco ha come target le persone portatrici di mutazioni eterozigoti del gene MC4R (18q22) il cui deficit viene trasmesso come carattere co-dominante ed in grado di interferire sui segnali che indicano quando una persona si sente sazia, compresi anche soggetti con deficit del recettore della leptina. In parole povere, chi ne è colpito, manifesta un bisogno fisiologico incontrollabile di mangiare, perché il loro organismo non è in grado di registrare il senso di sazietà. 


Appare quindi evidente che alcuni degli obiettivi più interessanti e promettenti a cui mirano i potenziali farmaci dimagranti siano gli analoghi di quegli ormoni che agiscono sulle vie metaboliche in qualche modo legate alla sensazione di fame ed al senso di sazietà. Ed infatti sono state sviluppate non poche altre risorse destinate sia alla cura di malattie metaboliche sia alla diminuzione del peso. Tra queste il polipeptide insulinotropico glucosio-dipendente (GIP), un'incretina che, come il GLP-1, stimola la secrezione di insulina, l'amilina, un ormone capace di aumentare il senso della sazietà e che risulta deficitario in alcune persone affette da diabete, una combinazione dell’analogo dell’amilina cagrilintide con un dosaggio più alto di semaglutide (attualmente valutata in uno studio di fase I), per finire con la Tirzepatide alias una 'twincretina', con effetti agonisti sui recettori di due ormoni intestinali (GLP-1 e GIP). Studi su persone con diabete di tipo 2 suggeriscono che la tirzepatide può indurre una perdita di peso doppia rispetto a coloro che assumono il farmaco Ozempic, la formulazione di semaglutide usata per trattare il diabete di tipo 2 ma senza indicazione autorizzativa rivolta alla sola perdita di peso. Tuttavia, ad onor del vero, spulciando tra il disegno di questi studi emerge che i partecipanti assumevano dosi di semaglutide indicata per il trattamento del diabete, e non la dose molto più alta indicata per la perdita di peso.


Insomma, la ricerca procede a passo spedito, coinvolgendo lo stesso Wegovy per il quale si sta testando la sua versione orale commercializzata come Rybelsus anche come trattamento per la riduzione del peso corporeo (per questo rimando ad una breve descrizione del progetto “Pioneer”: https://diabetes.medicinematters.com/semaglutide/cardiovascular-outcomes/a-quick-guide-to-the-pioneer-trials/16877792.). Ed almeno altre due start-up si stanno muovendo per lo sviluppo di farmaci sempre più innovativi che abbiano come target un significativo calo ponderale: la Rivus Pharmaceuticals ha come obiettivo un sicuro ed efficace disaccoppiamento mitocondriale mentre la svizzera EraCal Therapeutics sta sviluppando una risorsa pre-clinica, denominata Era-379, che mira a sopprimere l'appetito.


Un aspetto, da non sottovalutare e su cui riflettere, è dato dal fatto che la maggior parte delle terapie farmacologiche si sono e sono tuttora tutte focalizzate sulla riduzione dell'assunzione di cibo ( fatta eccezione per la ricerca farmacologica attuata dalla Rivus Pharmaceuticals), mentre manca un marcato focus sul dispendio energetico. Qualche cosa vorrà ben dire no? Dopo la consueta pausa estiva, affronteremo anche questo aspetto.


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