IL NOBEL PER CHIMICA 2022…CALA IL TRIS.

Sono tre gli scienziati che si sono aggiudicati il Premio Nobel per la chimica 2022 (quello per la biologia, che non esiste, resterà confinato in qualche cassetto per almeno un altro annetto, sino a quando ognuno non ne avrà uno proprio… sarebbe l’ora): Carolyn R. Bertozzi della Stanford University, Morten Meldal dell'Università di Copenaghen e K. Barry Sharpless della Scripps Research in California. Motivazione? La ricerca sulla Click Chemistry e sulle reazioni bioortogonali.

La click chemistry, introdotta da Barry Sharpless sin dal 2001 può essere “volgarmente” tradotta come la chimica del clic o chimica a scatto, e comporta reazioni che uniscono due molecole sintetiche in modo rapido e irreversibile. Alcune di queste reazioni possono essere “riprodotte” all'interno delle cellule viventi senza “alterare” i processi biochimici (reazioni bioortogonali), e la cicloaddizione azide-alchino catalizzata dal rame ne rappresenta la punta di diamante (“una reazione chimica elegante ed efficiente ora ampiamente utilizzata”). Tra i molti risvolti infatti, tanto per farla semplice, ricordo lo sviluppo di nuove generazioni di farmaci come ad esempio gli ADC - Antibody Drug Conjugates - prodotti biofarmaceutici innovativi in cui un anticorpo monoclonale (mAb) si lega ad un farmaco citotossico grazie ad un linker stabile per sviluppare trattamenti innovativi contro il cancro ed altre svariate patologie, non dimenticando anche l’utilità di impiego per mappare il DNA. Le biomolecole vengono “etichettate” con sonde fluorescenti per avere ben chiaro il funzionamento interno della biochimica cellulare e quindi rivelare le possibili interazioni molecolari in tempo reale.

Il primo approccio alla “click chemistry” risale a circa 20 anni fa quando Sharpless e Meldal la svilupparono, ognuno per conto proprio, sino ad ottenere, come scritto prima, una reazione catalizzata dal rame tra un'azide e un alchino in grado di ottenere un triazolo come unico prodotto altamente stabile. Del resto, i chimici, erano soliti utilizzare questo tipo di reazione di cicloaddizione, ma mai ebbero prima di allora sentore che la “chiave di volta” per rendere queste reazioni più rapide e selettive, risiedesse nella proprietà di catalizzazione da parte del rame. 

Cronologicamente parlando, quando Sharpless e Meldal iniziarono a diffondere le prime conoscenze circa la click chemistry, Carolyn Bertozzi aveva già da alcuni anni (anni 90 all’incirca), coniato il termine di reazioni bioortogonali sfruttando la reazione di Staudinger

per far reagire un'azide con un estere di fosfina, al fine di aggiungere tag fluorescenti alle molecole di zucchero chiamate glicani presenti sulla superficie cellulare. Tuttavia questo tipo di reazione era troppo lenta per adattarsi alle tecniche di imaging (ossia filmare eventi che si svolgono nell'arco di alcuni picosecondi o femtosecondi, a carico di atomi che cambiano posizione, spostandosi solamente di pochi picometri) che lei aveva in mente. Fu questo il motivo che la indusse a prendere in considerazione l’utilizzo della click chemistry, facendo conto ovviamente sulla sua relativa maggiore rapidità di svolgimento.

Ma prima occorreva risolvere un “problemino” non certo di poco conto, dal momento che gli ioni rame utilizzati nella classica reazione a click risultavano essere tossici per le cellule viventi. La soluzione fu trovata dalla Bertozzi nel 2004: una reazione a clic tra un'azide e il cicloalchino più piccolo noto(C₈H₁₂) o ciclo-ottino che non necessita di alcuna catalisi metallica e quindi priva di alcuna tossicità. 

Ciò significava quindi non incorrere in alcuna interferenza con la biochimica di una cellula vivente in modo piuttosto “semplice”: etichettare i glicani sulla superficie delle cellule con gruppi azidici, o ancor più semplicemente impiegare la loro click chemistry per taggare con molecole fluorescenti i glicani in modo che potessero essere tracciati utilizzando tecniche di microscopia.