RNA-DEPENDED RNA POLYMERASE

Pensavate per caso che la proteina Spike non fosse in buona compagnia nell’ambito dell’architettura complessiva del Sars-Cov-2?… Sbagliato!… Ed infatti l’RdRp risulta essere un importante bersaglio a scopo terapeutico nel corso di malattie causate da virus a RNA, tra cui, ovviamente, anche il SARS-CoV-2, ed ecco spiegato il motivo di questo primo post introduttivo.

Le (RdRp) sono enzimi essenziali per tutti i virus con genomi a RNA. A differenza di altre polimerasi, le RdRp mostrano alti tassi di mutazione (dell'ordine di 10⁴ ) che, essendo importanti per il loro destino evolutivo, risultano cruciali per determinare la variabilità dei virus a RNA. Questi enzimi partecipano anche a diversi processi biologici negli eucarioti, come l'amplificazione dei microRNA,(siglati come miRNA, una classe di RNA non codificanti riscontrate nel trascrittoma, alias la totalità degli RNA trascritti a partire da un genoma, di piante, animali e alcuni virus a DNA e che svolgono ruoli importanti nella regolazione dell'espressione genica. La maggior parte dei miRNA viene trascritta da sequenze di DNA in miRNA primari ed elaborata in miRNA precursori e infine in miRNA maturi) che sono coinvolti nel controllo dell'espressione genetica ma anche, ad esempio, nella protezione delle piante versus diversi agenti patogeni.   

L’espressione in 3D della struttura delle RdRp è simile alla conformazione di una mano destra con tre sotto domini funzionali, chiamati dita, palmo e pollice. In tutte le polimerasi, il palmo risulta altamente conservato.

Nell’RNA polimerasi RNA dipendente (RdRp) il palmo ha due residui conservati di aspartato, che interagisce con due ioni metallici bivalenti che facilitano un attacco nucleofilo (processo chimico mediante il quale un atomo o un nucleo ricco di elettroni forma rapidamente un nuovo legame con un atomo povero di elettroni o ione positivo).

La scoperta, avvenuta 30 anni fa, che le molecole di RNA possono avere una funzione catalitica suggerì che l'RNA avesse il duplice ruolo di immagazzinare informazioni biologiche all’interno delle proprie sequenze, e che   potesse anche fungere da catalizzatore, giocando così un ruolo cruciale per i sistemi biologici in formazione. Un’ulteriore ipotesi, basata sull’integrazione dell’informazione proveniente da molti geni o blocchi di ricombinazione mediante modelli mutazionali ed evolutivi specifici per tratti diversi di DNA, suggerisce una coevoluzione tra acidi nucleici e proteine. 

In sostanza l’RdRp può essere descritta come una proteina essenziale codificata nei genomi di tutti i virus contenenti RNA senza DNA, ossia i virus a RNA, in grado di catalizzare la sintesi del filamento di RNA complementare ad un dato modello di RNA.

IMMUNITA’ DI GREGGE NON SIGNIFICA…PUNTO A CAPO E FINE DEI GIOCHI!

Ricordiamo cos’è l’immunità di gregge: Quando una percentuale sufficientemente grande di una popolazione risulta immune ( non sterilizzata ) ad un agente infettivo, questo può diffondersi molto più difficilmente tra i soggetti suscettibili. Maggiore è il numero di persone immuni in una popolazione, minore è la probabilità che una persona suscettibile entri in contatto con l'infezione. Alcuni modelli matematici possono essere utilizzati per determinare la percentuale di popolazione che deve essere immunizzata per ottenere l'immunità di gregge. Questa proporzione si ricava a partire dal numero noto come  R° (basic reproduction number), che varia da patogeno a patogeno e che esprime il numero di persone che possono essere contagiate da un individuo infetto in una popolazione non protetta o suscettibile e quindi più semplicemente,  si tratta del criterio con cui si misura la potenziale trasmissibilità di una malattia infettiva, ovvero il numero di persone che ogni malato può contagiare. 

Ad esempio, se l'R° per la parotite in una popolazione è 12, allora ci aspetteremmo che ogni nuovo caso di parotite produca 12 nuovi casi secondari (assumendo che tutti intorno al caso fossero suscettibili). Nei modelli matematici più semplici si può dimostrare che la soglia di immunità di gregge è la proporzione di una popolazione che deve essere immune affinché una malattia infettiva diventi stabile in quella comunità. Se questo viene raggiunto, ogni caso porta a un singolo nuovo caso (R=1) e l'infezione diventa stabile all'interno della popolazione.

                                                                                 HIT =  1–1/R°

Se viene superata la soglia per l'immunità di gregge, allora R°<1 e il numero di casi di infezione diminuisce mentre viceversa se R° >1 l’infezione si diffonde. Naturalmente tale immunità può essere provocata dall'infezione naturale (classici tra i classici le malattie esantematiche) o da un vaccino.

Ma come ci arriviamo all’immunità di gregge, R° incluso? Per spiegarlo dobbiamo necessariamente aver ben compreso cosa sia e cosa rappresenti un Modello SIR, acronimo di Susceptible, Infected and Recovered e così descritto “Con S indichiamo il numero di persone non infette, ma che possono contrarre la malattia; con I il numero di persone infette, quindi quelle che possono diffondere il contagio e con R i pazienti già infettati che però non possono più diffondere la malattia, perché sono in quarantena, oppure sono guariti o deceduti. Naturalmente comprendiamo subito che questi numeri non sono fissi. Nelle primissime fasi di una epidemia, con la maggior parte delle persone che non hanno ancora contratto la patologia, abbiamo infatti un numero molto elevato di suscettibili (“S”), un numero piccolo di infettati (“I”) e un numero “R” ancora di valore zero. Man mano che l’epidemia procede, la I cresce, la S diminuisce mentre comincia a crescere anche la R. Per questo le formule che cercano di stimare l’evoluzione di questi numeri sono ricorsive, in modo da fornire una evoluzione nel tempo. Rispetto a questo modello di base, sono poi necessari diversi aggiustamenti in base al tipo di malattia che stiamo studiando. Solo per fare un esempio, il numero R potrebbe non essere zero in partenza perché è possibile che ci siano delle persone che, per motivi biologici, hanno una immunità naturale, pur non avendo mai incontrato l’agente patogeno”.

Per chi pensa che la matematica si possa tranquillamente evitare, si sbaglia di grosso e “tocca” sorbirsene, almeno una parte, dal momento che parliamo pur sempre di un modello matematico. 

Supponiamo che i suscettibili in un certo istante, S(t) entrino in contatto con gli infettivi I(t) in modo del tutto casuale e che la riduzione dei suscettibili (e quindi del loro passaggio a infettivi) sia proporzionale al prodotto S(t)xI(t) secondo un coefficiente di proporzionalità β. La variazione degli infettivi sarà invece data dall’incremento dovuto al passaggio da suscettibili e infettivi secondo quanto detto sopra, a cui andranno sottratti quelli che sono guariti, deceduti o sono stati messi in isolamento. Il numero R(t) dei rimossi si suppone proporzionale al numero di infettivi S(t) secondo il coefficiente γ e dove β e γ sono due costanti uguali per ogni fascia di età. La traduzione in termini matematici delle variazioni delle grandezze sopra descritte porta alla stesura di un sistema di tre equazioni differenziali, che ovviamente non riporto per questione di “pudore”. 

Comunque, la risoluzione di queste equazioni permette di evidenziare che i possibili sviluppi dell’epidemia sono regolati dal rapporto

γ/β fra il tasso di rimozione e il tasso di contagio. Innanzitutto si rileva che esiste un numero di suscettibili S_T  che agisce da spartiacque fra l’esplosione o meno dell’epidemia. Questo valore è pari esattamente al rapporto suddetto ed è chiamato rapporto di soglia:

                                                                                       S_T = γ/β

e sta ad indicare che se il numero S iniziale di suscettibili è minore del valore S_T allora l’epidemia non si sviluppa e il numero degli infettivi diminuisce fino ad annullarsi. Se invece il numero iniziale di suscettibili S è maggiore di S_T il numero iniziale di infettivi cresce, raggiungerà un massimo e poi l’epidemia comincerà ad attenuarsi fino all’ estinzione. A discapito, ovviamente, della popolazione dei suscettibili S, che si sarà ridimensionata. Per una migliore interpretazione del ruolo giocato dai due parametri γ e β è conveniente introdurre il parametro R°, del quale si è ampiamente parlato anche in trasmissioni televisive. Avendo indicato con il N il numero di individui all’inizio dell’epidemia (un attimo prima di rilevare la presenza di infettivi), si indica con R° il numero:

                                                                                       R° = N*β/γ 

Per cui, in conclusione se R° >1 l’epidemia si scatena mentre se R°< 1 l’epidemia regredisce e si estingue senza diffusione.( Ripetita iuvant ).

Ed ecco quindi svelato svelato l’arcano! Nel caso del Coronavirus, secondo stime dell’OMS sui primi dati disponibili dello sviluppo dell’epidemia in Cina, R° può avere valori variabili da 1,4 a 2,5.

Perché, nella definizione che ho proposto di Immunità di gregge o Herd Immunity, ho scritto immune anziché sterilizzata? Semplicemente perché ci sono immunità niente affatto sterilizzanti: esistono infezioni che non danno immunità o se la provacano, non è duratura o sterilizzante e, che sia ben chiaro una volta per tutte, vaccino e immunità sterilizzante non sono affatto sinonimi. Semplicemente alcuni vaccini sono in grado di farlo, ( anti vaiolosa ) altri no (anti influenzale ad es). Sopratutto non deve essere confuso il concetto di eliminazione di una malattia infettiva, ossia l’assenza di casi in una popolazione, con quello di eradicazione, che indica la scomparsa dell’agente biologico in grado di provocare una data infezione.

Il Morbillo e la poliomielite sono ad esempio due malattie che grazie alla vaccinazione sono state eliminate, mentre, sino ad oggi, soltanto il vaiolo è stato dichiarato ufficialmente eradicato dall’OMS.

Questa semplice distinzione, permette, da sola, di comprendere che è possibile smettere di vaccinare contro una malattia infettiva soltanto quando l’agente biologico che ne è responsabile è stato eradicato.

Concludo questa prima parte della trattazione con questo quesito: I vaccini anticovid sono invece in grado di garantire un'immunità sterilizzante?

Non lo sappiamo ancora. Purtroppo quando la Scienza, afferma “non lo sappiamo ancora con certezza, stiamo analizzando i dati e continuiamo a studiare”, per molti, comprese anche alcune testate giornalistiche dai “pruriti politici particolarmente esacerbati, equivale ad un secco NO! Problema questo non certamente di poco conto, sopratutto dal punto di vista mediatico e di disinformazione, per cui via con l’ennesimo belato in sottofondo.