COME LA STRUTTURA CHIMICA DEGLI ALLUCINOGENI PUO’ SPIANARE LA VIA PER LO SVILUPPO DI NUOVI FARMACI ANTIDEPRESSIVI.

MACBETH:

Guariscila di questo.

Non sai somministrare nulla a una mente inferma,

strappare dalla memoria un dolore che vi si è radicato,

cancellare le scritte angosciose dal cervello,

e con qualche dolce oblioso antidoto

liberare il petto ingombro

dalla materia pericolosa che pesa sul cuore?

                                                                                                                                        

La depressione è una malattia comune, che rappresenta nel mondo un problema sociale, caratterizzata da un umore ansioso con un corredo variabile di sintomi, e che l’OMS stimò diventare la 2° causa di disabilità entro il 2020. Statisticamente 1 donna su 4 ed 1 uomo su 10, può sviluppare questa patologia nell’arco della propria vita. Già nel 2016, solo negli USA, approssimativamente il 6-7% dei lavoratori a tempo pieno ne ha sofferto. Nel mondo, alcune molecole ascrivibili alle principali classi di farmaci anti depressivisi si sono classificate tra le 50 più dispensate nonché terze tra il numero totale di prescrizioni e nella classifica delle vendite, pari ad un volume di affari di circa 12,5 miliardi di $ che corrisponde a circa il 5% delle vendite totali dei farmaci.

Dal punto di vista farmacologico, i farmaci impiegati per tale patologia, si dividono, attualmente, in:

IMAO o inibitori delle monoamino ossidasi.

TCA o antidepressivi triciclici.

SSRI o inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina.

SNRI o inibitori della ricaptazione della noradrenalina e della serotonina.

ANTIDREPRESSIVI ATIPICI.

Nel corso degli anni la ricerca ha di molto migliorato la terapia e la prognosi della depressione. Purtroppo però, il lungo tempo di latenza prima di riscontrare l’effetto terapeutico, la presenza di effetti collaterali non indifferenti e la resistenza indotta alla resistenza alla terapia, rappresentano ancora, dal punto di vista farmacologico un bel problema, e questo rappresenta il motivo per cui si stanno esplorando altre ipotesi di meccanismi biologici. Vediamo dunque che cosa si sta prospettando in questo senso.

L’individuazione e la comprensione della forma a cristalli e della relativa disposizione delle molecole che costituiscono alcuni composti psicoattivi capaci di legarsi ad un recettore “chiave” della serotonina, grazie alla diffrazione dei raggi x, sono di fondamentale importanza in ambito chimico farmaceutico dal momento che, caratterizzandone alcune proprietà fondamentali come la solubilità, la stabilità, il processo di dissoluzione, (ossia quando un composto dalla forma particellare passa alla forma ionica o molecolare), la biodisponibilità e la capacità di poterli presentare sotto forma, per esempio, di compressa grazie ad una ben determinata pressione di “compattazione”, suggeriscono strategie di progettazione per terapie non allucinogene.

Questo recettore “chiave” della serotonina (5-idrossitriptamina o 5-HT) è identificato come 5-HT2A ed i ricercatori lo stanno indagando da tempo nel tentativo di comprenderne alcuni “segreti”. Uno tra tutti, capire come mai quando alcuni composti allucinogeni, tra cui LSD e psilocibina ad esempio, legandosi a questo recettore del nostro sistema nervoso centrale causano profonde alterazioni della coscienza, delle emozioni e della cognizione ( allucinazioni ), la stessa cosa non si realizza quando ciò avviene con altri composti, serotonina inclusa.

Effettivamente, nel corso degli anni è stato dimostrato che l'LSD o la psilocibina, ad esempio, sono in grado di trattare sia la depressione (https://www.statnews.com/2021/11/09/largest-psilocybin-trial-finds-psychedelic-effective-treating-serious-depression/) sia i disturbi legati all’abuso di sostanze quali alcol o nicotina (https://www-ncbi-nlm-nih-gov.translate.goog/pmc/articles/PMC4813425/?_x_tr_sl=en&_x_tr_tl=it&_x_tr_hl=it&_x_tr_pto=sc), ma purtroppo causano effetti allucinogeni, che ne ostacolano ovviamente l’impiego. Per questo motivo gli studi più avanzati dei ricercatori si stanno concentrando nell’individuazione di molecole in grado di mantenere la capacità di agire sulla variabilità dell’umore, senza causare allucinazioni.

In questo studio pubblicato sulla rivista Science (10.1126/science.abl8615) un team guidato dal Dr Sheng Wang presso il Center for Excellence in Molecular Cell Science - Shanghai Institute of Biochemistry and Cell Biology, dell'Accademia Cinese delle Scienze ed il Dr Jianjun Cheng dell’ Human Institute, della ShanghaiTech University ha presentato una “scoperta” che potrebbe accelerare la formulazione di analoghi psicoattivi privi di attività allucinogena, basandosi per la prima volta su una strategia che prevede la progettazione di strutture innovative per la formulazione di nuovi composti antidepressivi ad azione rapida. La base di partenza di questo studio è stato quello di visualizzare strutture rappresentate dal legame tra il recettore 5-HT2A con molecole quali la psilocina (il metabolita attivo della psilocibina), la dietilamide dell'acido D-lisergico (LSD), la serotonina e l’lisuride, un agente non allucinogeno impiegato nel trattamento del morbo di Parkinson.

Più in particolare gli scienziati hanno iniziato il loro studio esaminando più da vicino gli allucinogeni nel tentativo di individuare i meccanismi in grado di dare sollievo a chi soffre di depressione e, parallelamente, per verificare se gli effetti allucinogeni di queste sostanze costituiscono un effetto imprescindibile per la piena efficacia terapeutica di tale trattamento.

Nell’ambito di questa ricerca, gli Autori hanno esaminato da vicino l’LSD e la psilocibina quando si legano al recettore 5-HT2A utilizzando la cristallografia a raggi X e sono stati in grado di determinarne le conformazioni. Ciò che è apparso subito evidente è che entrambe le molecole sarebbero state in grado di legarsi al recettore 5-HT2A in due modi, sfruttando due diversi siti di legame chiamati in gergo anche “tasche” presenti sul recettore chiamati rispettivamente OBP (tasca di legame ortosterico) ed EBP (tasca di legame estesa) generando con entrambe le modalità, un’unica conformazione molecolare.

Seguendo questa linea i ricercatori si sono concentrati sul tentativo di sviluppare composti sfruttando l’interazione con il recettore 5-HT2A, evitando però un legame all’interno di una “tasca” idrofobica (perché una tale interazione avrebbe potuto stimolare l’insorgere di allucinazioni) ed utilizzando la seconda tipologia di legame (quella con l’EBP per intenderci), capace di dar vita ad un’unica, nuova, conformazione molecolare.

Riuscendo a visualizzare le differenze nel modo in cui tutte queste molecole si riescono a legare, i ricercatori hanno quindi progettato diversi composti ipotizzando che sarebbero stati in grado di interagire con il recettore 5-HT2A senza indurre allucinazioni e tra questi, in particolare, due sostanze a cui George Lucas non avrebbe saputo proporre due nomi più originali: IHCH-7079 e IHCH-7086.

I ricercatori hanno somministrato questi due composti ad uno di due gruppi di topi seguendo un classico modello animale ( al secondo gruppo sono state somministrate sostanze come LSD o psilocina) e per verificare quali dei due gruppi sviluppasse allucinazioni, si sono affidati al Twitch Test. Ora, per questioni facilmente intuibili, evito di approfondire ulteriori particolari circa la metodica piuttosto complessa di questa sperimentazione, riassumendo in conclusione che i ricercatori hanno rilevato che la somministrazione di questi due composti, se da un lato ha mostrato di poter alleviare alcuni sintomi legati alla depressione, dall’altro non ha mostrato segni che potessero indicare la comparsa di effetti allucinatori.

Gli autori in un'e-mail a Technology Networks hanno affermato: “Questi risultati forniscono una solida base per la progettazione basata sulla struttura di antidepressivi non allucinogeni e ad azione rapida sicuri ed efficaci"

In ogni caso, nonostante questi risultati iniziali possano indurre a pensare di essere molto prossimi a rendere i farmaci con spiccata attività allucinatoria più flessibili ed efficaci, i ricercatori sono stati necessariamente cauti riguardo al loro studio, ancora in una fase troppo precoce. Come hanno avuto modo di chiarire: "Va sottolineato che i composti riportati in questo studio non sono farmaci approvati, anzi, devono ancora essere assolutamente ottimizzati, dal momento che la dose minima efficace nei topi è ancora troppo alta. Pertanto saranno necessari ulteriori studi pre-clinici e clinici per verificarne la sicurezza e gli effetti antidepressivi nell'uomo”. 

Ciò non toglie che la strada intrapresa, sia molto promettente e probabilmente quella giusta, ma questo lo vedremo presto in un non lontano futuro.