Innanzitutto…perché? Perché sviluppare un vaccino anti Covid somministrabile per mezzo di una formulazione di questo tipo? Prima di cercare di esporne i motivi scientifici nel modo mi auguro più semplice e comprensibile possibile, mi corre lanciare un “preventive warning” nei confronti di chi pregustando salti acrobatici di palo in frasca, si lancerà nel ripetere a papera l’ennesimo slogan nei confronti dell’avidità di Big Pharma, che se le inventa tutte pur di macinare quattrini. No, cari Signori, non è questa banalità il motivo e con l’occasione prendo spunto per togliermi un piccolo sassolino dall’infradito a proposito dei guadagni per cui tanto ci si scandalizza. Le industrie farmaceutiche NON sono enti di beneficenza e questo ritornello che l’industria privata debba lavorare ed investire pro bono mi ha sempre fatti “inca####e non poco. Davvero non mi viene in mente una sola ragione per cui, chi produce vaccini, o medicinali in genere, non debba ricavarne un profitto. Mi pare un concetto di una logica marmorea. Tanto quanto il fatto che per farlo possa ricorrere all’impiego di denaro pubblico dal momento che per avere a disposizione un determinato tipo di vaccino / medicinale vi è sempre un legittimo interesse pubblico alle spalle. Spetta piuttosto ai disparati Enti Regolatori sorvegliare che tutto avvenga nei limiti della decenza e della equità, così come sarebbe auspicabile che le diverse Società Scientifiche, impegnate nel promuovere quello piuttosto che quell’alto presidio terapeutico, non incassassero nemmeno un centesimo, da parte di chi quel presidio lo commercializza. Chiaro no?
Detto questo, torniamo allo spray nasale. Sul come agiscano i gli attuali vaccini ed in particolare quelli a mRNA, si è scritto, dibattuto e letto in tutte le salse ed ormai sappiamo che, di base, possiamo fare affidamento sulla cosiddetta Immunità Umorale e Cellulare. Gran cosa certamente, ma non sufficiente dal momento che risposte di questo genere non sono in grado di intralciare l’ingresso del virus nel nostro organismo attraverso quella che sono le vie di accesso per eccellenza, ossia le mucose del naso e della bocca. O almeno, se ciò avviene, è solo limitato e parziale.
Quello che in sostanza abbiamo imparato è che gli attuali vaccini per la Covid-19, somministrati per via intramuscolare, sono estremamente efficaci nell’attivare i sistemi immunitari di cui sopra, una volta giunti all’interno del nostro organismo ma lì si fermano. La loro efficacia infatti diminuisce nel tempo e, come evidenziato dall'alto numero di casi di infezioni da addebitarsi alle varianti via via emerse a partire da Omicron, per quanto la cosa non possa affatto far piacere, la possibilità che l’attività dei vaccini sia elusa rappresenta una realtà. Resta comunque la certezza che il grado di efficacia nel proteggere dalla malattia grave rimane pur sempre molto alto, oltre il 90 %, mentre la probabilità di difendersi dal rischio di contagio si attesta sul 60 %, e questo perché la somministrazione intramuscolare del vaccino non è in grado di contrastare l’ingresso del virus dal portone principale, cosa che invece sarebbe alla portata dei vaccini somministrati attraverso spray nasali. As simple as that….
La metafora utilizzata da Sean Liu, MD, direttore medico dell'unità di studi clinici Covid presso la Icahn School of Medicine at Mont Sinai a New York City, per chiarire il concetto, è estremamente efficace (https://www.theguardian.com/society/2022/may/05/are-nasal-sprays-vaccine-answer-to-stopping-covid-transmission). In corso di infezione da Sars-CoV-2 dobbiamo pensare al nostro corpo come ad un castello in cui la vaccinazione intramuscolare è in grado di presidiare e difendere le aree interne grazie all’intervento dei vari gradi di difese immunitarie che impediscono la conquista del trono da parte degli “invasori” (leggere il virus). Ma si può e si deve fare di più, ossia attivare le difese immunitarie all’ingresso del castello. In tal modo, il virus non solo avrebbe maggiore difficoltà ad entrare ma potrebbe anche incontrare maggiori difficoltà nel diffondersi al suo interno.
E per capire bene questo passaggio, occorre spendere qualche parola su quella che viene definita come Immunità Mucosale.
L'immunità mucosale coinvolge un insieme complesso di tessuti mucosi come quelli del sistema respiratorio, gastrointestinale e genitourinario, cellule di natura non linfoide, linfociti e molecole effettrici come ad esempio citochine, chemochine e anticorpi.
In tutto questo “ambaradan”, le mucose rappresentano uno strumento indispensabile per mantenere il contatto con il mondo esterno. Per questo motivo i tessuti della mucosa sonno costituiti da sottili barriere permeabili e, giocoforza sono vulnerabili alle infezioni. Questo è il motivo più semplice per spiegare perché la maggior parte dei virus si sia evoluta per entrare nell’ospite attraverso queste vie. Insomma, nihil sub sole novum. Una volta debellata l’infezione a livello mucosale, sarà compito dei linfociti di memoria e delle plasmacellule del sistema immunitario adattativo nonché neutrofili, fagocitici, macrofagi, cellule dendritiche (DC), cellule natural killer e mastociti ecc. pattugliare questi tessuti, preservando le prime linee, con l'obiettivo, in caso di re-esposizione, di prevenire eventuali altre infezioni. Del resto non è una novità che in molti si stimi che i tessuti mucosali contengano più linfociti di memoria rispetto all'intero resto del nostro organismo.
Ciò che è certo è che mentre la somministrazione inrtamuscolo (IM) degli attuali vaccini stimola molto debolmente l’immunità mucosale, l'immunizzazione indotta da una somministrazione intra nasale (IN) può indurre una forte immunità mucosale capace di evitare l'ingresso e lo sviluppo di agenti patogeni attraverso le mucose.
Studi recenti indicano che i vaccini IM, all’altezza del tratto respiratorio superiore, dimostrano ancora una insufficiente efficacia nel controllare la replicazione virale e la sua diffusione a livello nasale, causando in tal modo un’infezione che, pur presentandosi asintomatica o paucisintomatica, risulta comunque in grado di trasmettere il virus ad altri individui. Al contrario, i vaccini IN dovrebbero poter sviluppare una potenziale capacità di indurre un'immunità anche sterilizzante nei confronti dei patogeni della mucosa (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32931734/). Oltre a ciò, l'immunità sistemica umorale e cellulare conseguente alla somministrazione del vaccino mediante spray nasale sarebbe paragonabile se non addirittura maggiore a quella indotta dalla somministrazione per via intramuscolare, la qual cosa suggerisce che potrebbe essere necessario e sufficiente un dosaggio di vaccino inferiore a quello attuale. (Bricker T.L. Darling T.L. Hassan A.O. et al. - “A single intranasal or intramuscular immunization with chimpanzee adenovirus-vectored SARS-CoV-2 vaccine protects against pneumonia in hamsters”. - Cell Rep. 2021; 36109400 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34245672/). Ma tra il dire ed il fare….Basti pensare ad esempio che con una formulazione simile, le persone possono anche ingerire ciò che viene nebulizzato o addirittura starnutire, il che renderebbe comunque difficoltoso individuare un dosaggio ottimale da somministrare.
Last but not least, il grado di immunizzazione derivante dalla somministrazione del vaccino per via nasale (IN) sarebbe in grado anche di indurre la formazione di anticorpi pan-coronavirus, cosa che, visto l’aumento dei contagi dovuti alle varianti (leggere Omicron), rappresenta un fattore di non secondaria importanza.
Come riporta il The Guardian, sebbene il primo vaccino IN non sia ancora stato approvato per uso umano, attualmente sono in corso più di dodici studi clinici, suddivisi in varie fasi, sui vaccini Covid IN (https://clinicaltrials.gov/ct2/results?term=intranasal+AND+vaccine&cond=COVID-19&Search=Apply&recrs=a&recrs=d&age_v=&gndr=&type=&rslt=), ma la strada è ancora tutta in salita e non priva di “trabocchetti”. Nelle seguenti 2 tabelle linkate qui di seguito, potrete leggere quelli inclusi nelle fasi pre-cliniche e cliniche (https://www.thelancet.com/action/showFullTableHTML?isHtml=true&tableId=tbl0001&pii=S2352-3964%2822%2900025-1) e (https://www.thelancet.com/action/showFullTableHTML?isHtml=true&tableId=tbl0002&pii=S2352-3964%2822%2900025-1).
Insomma, c’è ancora da aspettare prima di poter dire tutto va bene madama la marchesa, Prima di tutto l'antigene utilizzato nel vaccino dovrebbe rimanere nelle vie aeree superiori per un periodo di tempo sufficiente a consentirne un assorbimento utile ad innescare una risposta immunitaria in grado di agire per lungo tempo, ma sta di fatto che lo strato epiteliale di questo tratto di apparato respiratorio ha una innata e giustificata capacità di intrappola le particelle virali per poi poterle espellerle. Fine dei giochi?…Magari! Lo stesso antigene dovrebbe essere dotato di una sufficiente stabilità che lo possa rendere capace di resistere alla degradazione enzimatica che avviene a livello del rivestimento della mucosa, prima tra tutte la degradazione mediata dall'azoreduttasi. Eh si eh? non certo una passeggiata di allegria, ma del resto, questa “sconosciuta” risulta principalmente coinvolta nella riduzione del legame azoico e nell’attivazione riduttiva dei pro-farmaci che, a livello iniziale, rappresenta una fase cruciale nei meccanismi di degradazione e disintossicazione.
Un buon approccio iniziale che aiuti almeno a superare in parte questi ostacoli potrebbe essere quella di valutare, durante il processo di formulazione di questa nuova classe di vaccini l’impiego di “adiuvanti” e dispositivi di somministrazione (devices) che possano agevolare il prolungamento del tempo in cui l'antigene rimane nel rivestimento della mucosa migliorandone al contempo la stabilità.
Del resto, avere notizie confortanti dagli studi sui vaccini IN che indichino il grado di risposta immunitaria prodotta, quanto protezione possa conferire e per quanto tempo potrebbe durare, non possono essere derubricati a meri sfizi da topo di laboratorio. Un esempio pratico?…Se un vaccino somministrato per via nasale fornisse una forte protezione contro le infezioni, ma limitatamente a pochi mesi, potrebbe funzionare meglio come booster autunnale, per essere poi integrato con i classici vaccini Covid, magari aggiornati, in grado di fornire una protezione "sistemica" più duratura contro la malattia grave.
Per non parlare del fatto che lo sviluppo dei vaccini IN comporterebbe anche un enorme valore sia sociale che economico. Sarebbe perciò possibile immunizzare intere popolazioni con tempi molto più rapidi dal momento che non richiedono la somministrazione da parte di appositi operatori sanitari, oltre a migliore notevolmente la compliance di tutti i pazienti, bambini inclusi. Senza dimenticare che non occorrerebbe mantenere alcuna catena del freddo, dal momento che può bastare una semplice frigorifero per conservarli.
Quindi non resta che aspettare con fiducia ed ottimismo i risultati degli studi in corso, che mi auguro vengano resi disponibili in tempo per poter affrontare con maggiore tranquillità ed un arsenale terapeutico “rinnovato”, la prossima stagione autunnale ed invernale.
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