L’AFICAMTEN PER AIUTARE LE PERSONE AFFETTE DA (HCM), CARDIOMIOPATIA IPERTROFICA, A SVOLGERE PIU’ FACILMENTE IL QUOTIDIANO QUANTO FONDAMENTALE ESERCIZIO FISICO ED IL “DESTINO” DELLE BIOTECH.

L’HCM colpisce circa 1 persona su 500 e costituisce una delle cause più comuni di morte improvvisa tra i giovani ed alcuni atleti apparentemente sani. Spesso causata da mutazioni genetiche ereditarie, determina, tra le altre cose, un’ipertrofia del setto interventricolare, più semplicemente la parete posta tra il ventricolo dx e sx, compromettendo la funzionalità cardiaca. Tra le conseguenze più comuni si annoverano una marcata mancanza di respiro ed una ridotta capacità di svolgere gli esercizi fisici.

Il New England Journal of Medicine ha pubblicato questo mese uno studio di Fase 3 in doppio cieco (https://www.nejm.org/doi/10.1056/NEJMoa2401424) presentato anche al meeting Heart Failure 2024 della Società Europea di Cardiologia a Lisbona. Secondo questo studio denominato SEQUOIA-HCM, proposto dalla Cytokinetics e che ha visto impegnata anche la Oregon Health & Science University (OHSU), l’Aficamten, un farmaco sperimentale inibitore della miosina cardiaca, può migliorare la disponibilità di ossigeno durante l'esercizio fisico nei pazienti affetti da cardiomiopatia ipertrofica (HCM). 

Lo studio ha arruolato un totale di 282 soggetti con scompenso cardiaco di classe funzionale NYHA II o III e ridotta capacità di esercizio.  Tutti i pazienti presentavano una frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) di almeno il 60% e un gradiente LVOT di almeno 30 mm Hg a riposo e di almeno 50 mm Hg dopo la manovra di Valsalva e sono stati randomizzati in due gruppi: 142 sono stati trattati con  Aficamten e 140 con Placebo. 

Sono stati quantificati i livelli di ossigeno di tutti i partecipanti l’indagine mentre utilizzavano il tapis roulant o la ciclette. Ne è emerso che il gruppo trattato con Aficamten ha aumentato il picco di assorbimento di ossigeno di 1,7 ml/kg/minuto in 24 settimane rispetto al gruppo trattato con Placebo. Se consideriamo che in questi pazienti, un aumento di 1 ml/kg/min è in genere considerato clinicamente significativo appare ovvio che tale risultato abbia soddisfatto appieno quello che era l’endpoint primario dello studio, nonchè una decina di endpoint secondari, tra cui la qualità della vita e la sintomatologia generale.

Tradotto tutto in soldoni, non è difficile comprendere come il riuscire ad aumentare il picco di assorbimento di ossigeno sia in grado di migliorare la capacità di un paziente di essere fisicamente attivo mentre, al contrario, un basso livello di assunzione di ossigeno si associa ad un aumento del rischio di incorrere in una insufficienza cardiaca anche grave, sino al punto di dover ricorrere al trapianto cardiaco.

Che piaccia o meno, attualmente, non è che le opzioni di trattamento della HCM siano così numerose. Da un lato, l’intervento chirurgico per rimuovere il muscolo cardiaco in eccesso, dall’atro una prima opzione terapeutica farmacologica. Nel 2022 la Food and Drug Administration ha approvato il Mavacamten (https://www.fda.gov/drugs/news-events-human-drugs/fda-approves-new-drug-improve-heart-function-adults-rare-heart-condition) come primo farmaco sviluppato per minare alla base la causa dell’HCM ostruttiva.

Tuttavia, quello che è emerso è che il Mavacamten potesse aumentare il rischio di insufficienza cardiaca oltre ad interagire negativamente con diversi farmaci comunemente utilizzati e per tali motivi venne consigliato un intenso monitoraggio per tutti i fruitori di questa terapia.

Tuttavia la Cytocinetics è un’azienda biotech, per cui giova fare un minimo di distinguo. Probabilmente non tutti sono al corrente del fatto che le aziende biotech, così come parecchie startup, sono diventate la fonte principale per arricchire il portfolio farmaceutico delle grandi compagnie del settore a livello mondiale. In sostanza, per biotech si intende un'azienda che nasce a partire da una competenza specifica o da un'idea innovativa derivante dalla ricerca, con l'intento di sviluppare i propri farmaci o terapie ma solo sino a quando sono in grado di sostenere tutto il processo, e quando questi progetti si dimostrano promettenti una società più grande (spesso di dimensioni molto superiori) potrebbe acquistarli per completarne lo sviluppo o per lanciarli sul “mercato”, un'operazione che può avere successo o meno. Insomma, per le biotech, il gioco regge sino a quando possono contare sui finanziamenti degli investitori ma è evidente che quando diventa più difficile o costoso ottenere i finanziamenti (come avviene generalmente quando i tassi di interesse bancari sono parecchio elevati), queste aziende tendono a rallentare le loro attività e a sentirsi sotto pressione. 

Ritornando alla Cytocinetics nello specifico, non è una novità che l’Azienda rientri tra gli obiettivi di fusioni e acquisizioni da parte di grandi aziende farmaceutiche (Novartis ad esempio stava gironzolandoci intorno già dallo scorso autunno, per poi ritirarsi a Gennaio) per cui vediamo di fare un minimo di chiarezza. La Cytocinetics è reduce da anni di intoppi clinici e normativi; lo scorso anno fu in odore di approvazione da parte dell’FDA del loro candidato farmaco Omecamtiv Mecarbil per l'insufficienza cardiaca poi però respinto a febbraio dalla stessa Food and Drug Administration e tanto per non farsi mancare nulla, a maggio il loro Reldesemtiv per la sclerosi laterale amiotrofica si è rivelato inefficace in uno studio di fase 3. Ora, finalmente, i risultati molto positivi dello studio di fase 3 SEQUOIA-HCM per l’Aficamten, insomma una boccata di ossigeno. Ma non è tutto oro ciò che luccica infatti, per assicurarsi la commercializzazione del farmaco, la Cytocinetics ha stretto un accordo di finanziamento da 575 milioni di dollari con la Royalty Pharma, il maggiore acquirente mondiale di royalties biofarmaceutiche e uno dei principali finanziatori nell’ambito della ricerca biofarmaceutica. Questo complicato accordo di finanziamento strategico ha tuttavia lasciato molto perplessi i finanziatori che hanno fatto scendere il titolo del 14% nelle negoziazioni pre-mercato giovedì mattina, ponendo l’Azienda in serie difficoltà economiche. Il perchè di tutto questo è presto detto,  gli investitori speravano in un grosso accordo di fusione e acquisizione dopo il successo dello studio di fase 3 SEQUOIA-HCM, specialmente con Novartis, che però, come ho già scritto sopra ha fatto un passo indietro a Gennaio.

Tutto ciò mi fa concludere che ritorneremo a parlare di questa questione molto presto.