RNA-DEPENDED RNA POLYMERASE

Pensavate per caso che la proteina Spike non fosse in buona compagnia nell’ambito dell’architettura complessiva del Sars-Cov-2?… Sbagliato!… Ed infatti l’RdRp risulta essere un importante bersaglio a scopo terapeutico nel corso di malattie causate da virus a RNA, tra cui, ovviamente, anche il SARS-CoV-2, ed ecco spiegato il motivo di questo primo post introduttivo.

Le (RdRp) sono enzimi essenziali per tutti i virus con genomi a RNA. A differenza di altre polimerasi, le RdRp mostrano alti tassi di mutazione (dell'ordine di 10⁴ ) che, essendo importanti per il loro destino evolutivo, risultano cruciali per determinare la variabilità dei virus a RNA. Questi enzimi partecipano anche a diversi processi biologici negli eucarioti, come l'amplificazione dei microRNA,(siglati come miRNA, una classe di RNA non codificanti riscontrate nel trascrittoma, alias la totalità degli RNA trascritti a partire da un genoma, di piante, animali e alcuni virus a DNA e che svolgono ruoli importanti nella regolazione dell'espressione genica. La maggior parte dei miRNA viene trascritta da sequenze di DNA in miRNA primari ed elaborata in miRNA precursori e infine in miRNA maturi) che sono coinvolti nel controllo dell'espressione genetica ma anche, ad esempio, nella protezione delle piante versus diversi agenti patogeni.   

L’espressione in 3D della struttura delle RdRp è simile alla conformazione di una mano destra con tre sotto domini funzionali, chiamati dita, palmo e pollice. In tutte le polimerasi, il palmo risulta altamente conservato.

Nell’RNA polimerasi RNA dipendente (RdRp) il palmo ha due residui conservati di aspartato, che interagisce con due ioni metallici bivalenti che facilitano un attacco nucleofilo (processo chimico mediante il quale un atomo o un nucleo ricco di elettroni forma rapidamente un nuovo legame con un atomo povero di elettroni o ione positivo).

La scoperta, avvenuta 30 anni fa, che le molecole di RNA possono avere una funzione catalitica suggerì che l'RNA avesse il duplice ruolo di immagazzinare informazioni biologiche all’interno delle proprie sequenze, e che   potesse anche fungere da catalizzatore, giocando così un ruolo cruciale per i sistemi biologici in formazione. Un’ulteriore ipotesi, basata sull’integrazione dell’informazione proveniente da molti geni o blocchi di ricombinazione mediante modelli mutazionali ed evolutivi specifici per tratti diversi di DNA, suggerisce una coevoluzione tra acidi nucleici e proteine. 

In sostanza l’RdRp può essere descritta come una proteina essenziale codificata nei genomi di tutti i virus contenenti RNA senza DNA, ossia i virus a RNA, in grado di catalizzare la sintesi del filamento di RNA complementare ad un dato modello di RNA.